Centro per la Diagnosi della Ipertermia Maligna

Che cosa è l’I.M.

L’Ipertermia Maligna (IM) è una patologia del muscolo scheletrico, farmaco genetica, con trasmissione di tipo Autosomico Dominante. La patologia è totalmente asintomatica, ciò rende molto difficile la sua individuazione. Essa si manifesta in corso di interventi chirurgici come grave reazione ad alcune classi di farmaci usati per l’Anestesia Generale, come i gas alogenati (tutti) ed i bloccanti depolarizzanti neuromuscolari come la succinilcolina. Questa condizione è potenzialmente letale: provoca un aumento incontrollato del metabolismo ossidativo del tessuto muscolare, che supera la capacità dell’organismo di fornire ossigeno e smaltire anidride carbonica, portando alla fine ad un collasso cardiocircolatorio e alla morte del paziente.

Epidemiologia

Nella sua espressione clinica l’I.M. è un’affezione rara. Si può stimare che l’incidenza globale si collochi intorno a 1:15.000 anestesie nella popolazione pediatrica e 1:50.000 in quella adulta con una lieve predisposizione per il sesso maschile e per l’età pediatrica, senza peraltro che siano riconoscibili dei fattori di predittività (un soggetto già esposto a fattori scatenanti, in cui non sia comparsa la sindrome, non può essere considerato senza rischio ad una successiva esposizione). La mortalità si attesta attualmente intorno al 7% dei casi nel mondo.

Etiopatogenesi

L’IM è una canalopatia dovuta solitamente alla mutazione di un gene che codifica per il recettore della rianodina (Ryr1), una proteina presente nel reticolo sarcoplasmatico della fibrocellula muscolare dei muscoli scheletrici, che controlla l’apertura e chiusura di un canale attraverso cui viene liberato Calcio nel citoplasma della fibrocellula. Il Calcio è l’elemento ionico che media il meccanismo di contrazione/rilasciamento muscolare, pertanto in seguito alla somministrazione dei suddetti anestetici un flusso non regolato di calcio comporta una contrattura muscolare patologica, cui segue aumentata attività metabolica, eccessivo consumo di energia e quindi di ossigeno. Data la enorme richiesta, la produzione di energia diventa insufficiente e ne consegue aumentata produzione di calore e aumento della temperatura corporea fino a 42-45 °C, l’alterazione della integrità della membrana cellulare, cui segue Rabdomiolisi (rottura delle cellule muscolari) e quindi aumento degli enzimi di necrosi muscolare nel sangue (cpk,ldh, sgot, aldolasi).
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Genetica

L’IM è una patologia genetica a trasmissione Autosomica Dominante per cui un genitore, portatore del tratto genetico, può trasmettere la patologia al 50% dei figli.
Studi di genetica molecolare hanno dimostrato che il difetto primario della IM risiede nel canale del calcio del muscolo scheletrico comunemente noto come recettore della ryanodina (RYR1). Il gene che codifica per questa proteina, che in forma tetramerica costituisce il canale del calcio, si trova sul Cromosoma19. Ad oggi gli studi di genetica molecolare hanno consentito di identificare 34 mutazioni causative nel gene che codifica per il recettore della Ryanodine di tipo 1 (RYR 1), localizzato sul Cromosoma 19q13.1. L’analisi genetica in pazienti MHS è stata estesa anche alla ricerca di mutazioni sia nel gene CACNA1S che nei geni CACNL2A e SCN4A localizzati su altri cromosomi coinvolti anch’essi nell’Ipertermia Maligna, ma ancora in studio.
Presso il Centro di Biotecnologie è stato condotto lo studio del gene RYR1 in 14 famiglie risultate positive all’IVCT (In Vitro Contracture Test): lo studio ha consentito di identificare 10 mutazioni note e 10 mutazioni nuove. Lo scopo dello studio genetico è quello di sviluppare un metodo non invasivo che sia in grado di sostituire l’IVCT e quindi l’intervento chirurgico per la diagnostica della IM. Lo studio genetico ad oggi ha consentito di porre diagnosi genetica in solo il 40 % dei pazienti risultati suscettibili al test diagnostico di IM.

Crisi

I farmaci scatenanti nei soggetti suscettibili provocano una prolungata apertura dei canali del calcio con un aumento abnorme della concentrazione di tale ione nel citoplasma della fibrocellula muscolare. Il flusso non regolato di calcio provoca una contrazione muscolare patologica ed aumenta l’attività metabolica dei muscoli. I muscoli attivati in tali condizioni consumano energia e quindi un’eccessiva quantità di ossigeno, con conseguente emissione di calore, acqua, anidride carbonica e lattati. Il rilascio di grandi quantità di calore da parte dei muscoli sottoposti ad eccessiva attività provoca l’innalzamento della temperatura del paziente più rapidamente di quanto il sistema naturale di termoregolazione possa tenere sotto controllo. Nel giro di pochi minuti può verificarsi un aumento di temperatura anche oltre 42-45°C.
La produzione di energia diventa insufficiente e viene meno l’integrità della membrana cellulare, proteine quali Creatinchinasi (CPK), Latticodeidrogenasi (LDH), S- Glutammico- Ossalacetico-Transaminasi (SGOT), Aldolasi e Mioglobina si liberano nel sangue (Rabdomiolisi). La mancanza di ossigeno può causare danni cerebrali; l’aumento di anidride carbonica nel sangue stimola una respirazione rapida e profonda. La mioglobina si sposta dalle cellule dei muscoli nei reni dove può causare un’insufficienza renale acuta.
L’aumento di potassio nel sangue provoca tachicardia e tachiaritmia fino all’arresto cardiaco, se non si interviene tempestivamente

Diagnosi

La diagnosi di suscettibilità alla IM è ancora oggi affidata al “Test di stimolazione in Vitro con Alotano e Caffeina” (IVCT : In Vitro Contracture Test), secondo i criteri dettati dal protocollo del Gruppo Europeo di IM (EMHG:European Malignant Hyperthermia Group) (www.emhg.com). Il Test si esegue su strisce di muscolo Vasto Mediale o Vasto Laterale del muscolo quadricipite, prelevate attraverso biopsia muscolare in anestesia loco-regionale.
Durante il Test la fibra muscolare viene stirata a 2000 mg e successivamente stimolata ad una frequenza pari a 0.2 Hz. È necessaria una stabilizzazione del muscolo, durante la stimolazione, di almeno 20 minuti o comunque del tempo opportuno per mostrare una linea di base stabile, che non subisca variazioni superiori a 2mN in modo da registrare le reali variazioni della risposta ai farmaci.
Infine si stimola la fibra con una soluzione crescente di Caffeina e di Alotano.
Si eseguono 2 test di contrazione alla Caffeina e due all’Alotano, come stabilito dal Protocollo del Gruppo Europeo di MH.
La positività al test e quindi la diagnosi di suscettibilità all’IM è determinata in base all’incremento della tensione di base del muscolo testato, misurato dal trasduttore isometrico e registrato. Le risposte al test IVCT sono classificate come segue:
MHS (suscettibile all’ipertermia maligna): quando il muscolo risponde al test con un incremento della tensione di base uguale o maggiore di 0,2g (2mN), in seguito alla somministrazione di Alotano alla concentrazione percentuale fino al 2% e di Caffeina fino alla concentrazione 2mM.
MHE (suscettibilità Equivoca all’ipertermia maligna): questa classe di diagnosi si divide in MHEh (equivoci all’Alotano) se il test è positivo solo all’Alotano e MHEc (equivoci alla Caffeina) se il test è positivo solo alla Caffeina.
MHN (non suscettibile all’ipertermia maligna): quando non si registrano incrementi della tensione di base del muscolo uguali o maggiori di 0,2g (2mN) alle concentrazioni utili.
L’IVCT del protocollo Europeo presenta Sensibilità di 99 % e Specificità di 94 %.
Laboratorio Diagnostico
Laboratorio Diagnostico

Il Centro

Il Centro per lo studio della Ipertermia Maligna dell’A.O.R.N. “A Cardarelli” di Napoli inizia la sua attività in tale ambito nel 1989 e fino al 31/12/2015 sono stati segnalati, da parte sopratutto di anestesisti di varie strutture sanitarie, sia pubbliche che private, prevalentemente dell’Italia Centro-Meridionale, 2163 pazienti di cui 1835 sottoposti a visita ambulatoriale e, di questi, 820 sottoposti al test IVCT: il 35% di essi è risultato Suscettibile alla IM.
Nell’anno 2015 sono state effettuate 42 biopsie muscolari, così suddivise:

  • MHN    30 (Malignant Hyperthermia Negative: pazienti Negativi)
  • MHS       7 (Malignant Hyperthermia Susceptible: pazienti Positivi)
  • MHEh    5 (Malignant Hyperthermia Equivocal Halotane: pazienti Positivi)
  • MHEc    0 (Malignant Hyperthermia Equivocal Caffeine)
Paziente Suscettibile o Positivo (MHS)
Paziente Suscettibile o Positivo (MHS)
Paziente NON Suscettibile o Negativo
Paziente NON Suscettibile o Negativo

Iter Diagnostico

L’”Iter Diagnostico” comprende:

  1. Segnalazione del paziente per i seguenti motivi:
    • Caso clinico in famiglia
    • Caso mortale in famiglia
    • CPK elevato (il più frequente)
    • Rabdomiolisi
    • Miopatìe
  2. Visita Ambulatoriale durante la quale si pratica Anamnesi accurata, sia personale che familiare, Esame Clinico, controlli di altri esami quindi eventuale diagnosi differenziale con altre patologie. La visita si può prenotare al CUPA attraverso il N° verde 800 019 774 ai seguenti orari: 12,00-12,30 / 14,00 – 18,30. L’impegnativa deve essere vidimata presso l’ufficio ticket dell’Ospedale,il cui sportello è ubicato nel Pad. Palermo (pad. P), piano terra. L’impegnativa del medico curante deve riportare la seguente prescrizione:“Si richiede visita per Sospetta suscettibilità alla Ipertermia Maligna “
  3. Ricovero in Day-Surgery (DS) per effettuare Biopsia Muscolare (La biopsia viene effettuata in DS presso il reparto di Chirurgia Plastica).
  4. Laboratorio per il test diagnostico, localizzato presso il Centro di Biotecnologie, dove il muscolo viene sottoposto al Test Alotano – Caffeina.
  5. Follow-up del paziente fino alla rimozione dei punti di sutura.

Presso il Centro è stato realizzato materiale informativo (brochure, articoli divulgativi, locandine per sala operatoria) per promuovere un continuo aggiornamento, sia per il personale sanitario che per i pazienti.

Presso il Centro è presente una banca di prelievi di sangue e di muscolo dei pazienti sottoposti al test IVCT. Nell’anno 2015 sono stati congelati 42 campioni di sangue e tessuto muscolare.

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